O życiu pierwszego indiańskiego świętego, Juana Diego, zanim został katolikiem, wiadomo niewiele. Urodził się w r. 1474 w mieście Cuautlitlan, jednym z większych ośrodków za panowania Azteków, położonym na terenach, gdzie obecnie znajduje się stolica Meksyku. Nadano mu imię Cuauhtlatoatzin, tzn. śpiewający orzeł lub rozmawiający z orłem. Był członkiem rodu Nahua z ludu Chichimeca, jednej z najbardziej zaawansowanych kulturalnie grup żyjących w dolinie Anáhuac.

Przez całe swoje życie ciężko pracował na roli i zajmował się wyrabianiem mat. Był bardzo oddanym, religijnym i pokornym człowiekiem, zanim jeszcze został katolikiem. Po podbiciu państwa Azteków przez Hiszpanów (1519/21) przyjął w r. 1525 wraz z żoną Malitzin chrzest z rąk jednego z pierwszych misjonarzy w Meksyku. Według różnych źródeł był to Torribo de Benavente lub Peter da Gand. Przyjął imię Juan Diego, a jego żona - Maria Lucia. Byli jednymi z pierwszych nawróconych Azteków. W r. 1529 Maria Lucia zmarła na skutek choroby.

Dwa lata później, 9 grudnia 1531 r., Juan Diego idąc na niedzielną Mszę, ujrzał na wzgórzu Tepayac Maryję. Mówiła w jego ojczystym języku náhuatl. Przekazała mu wiadomość dla hiszpańskiego biskupa Juana de Zumarragi, aby wybudował świątynię na wzgórzu, gdzie mogłaby okazywać swą miłość każdemu, kto odda się Jej w opiekę. Biskup, który nie wierzył w objawienie, zażądał znaku, że jest ono prawdziwe.

12 grudnia, podczas ostatniego, czwartego objawienia, Maryja poleciła Juanowi Diego zebrać róże, kwitnące mimo mrozu na kamienistym wzgórzu Tepeyac. Następnie sama ułożyła je w jego płaszczu i kazała zanieść biskupowi. Kiedy Indianin rozwinął przed nim płaszcz, na tkaninie ukazał się obraz Maryi. Biskup umieścił go w swym kościele i poszedł z Juanem Diego obejrzeć miejsce objawienia. W ciągu dwóch tygodni u stóp wzgórza wzniesiono kaplicę, do której w procesji przeniesiono cudowną tkaninę. W uroczystości wzięli udział Indianie i dostojnicy hiszpańscy, łącznie z Hernanem Cortezem, który dokonał podboju Meksyku.

Dużo głębszą niż „zewnętrzna” łaska wyboru na Juana Diego na posłańca Maryi, była łaska wewnętrznego oświecenia. Za zgodą biskupa spędził on resztę życia jako pustelnik w małej chatce w pobliżu kaplicy, oddając się modlitwie, rozmyślaniom, praktykowaniu cnót i bezgranicznej miłości Boga i bliźniego. Troszczył się o kaplicę i pierwszych pielgrzymów. Zmarł w r. 1548. Został pochowany w tejże kaplicy, wybudowanej na miejscu objawienia.

Pierwszą relacją o jego życiu jest Nican Mopohua - dzieło napisane w r. 1556 w języku náhuatl, uniwersalnym języku Ameryki Środkowej, używanym dziś w Meksyku przez ponad 2,5 mln ludzi. Autorem dzieła jest Antonio Valeriano (1520? - 1605?), tubylczy uczony, wyróżniający się uczeń Bernardino de Sahagún (obaj franciszkanie), który osobiście poznał historię objawień od Juana Diego.

Wyniki pierwszych formalnych badań prowadzonych przez Kościół opublikowano w Informaciones Guadalupanas w r. 1666. Redaktorem dzieła był o. Francisco de Siles, kanonik katedry metropolitalnej w Ciudad de Mexico i wykładowca teologii na tamtejszym Real Universidad. W bazylice Matki Bożej z Guadalupe do dziś znajduje się szata Juana Diego z odciśniętym wizerunkiem Maryi. Ma ona tubylcze rysy. Tkanina z włókien agawy i obraz wykazują wiele niezwykłych właściwości, których nauka nie potrafi wyjaśnić.